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1874年,意大利外科医生Francesco
Durante用显微镜观察到恶性肿瘤细胞和癌症起源的胚胎细胞之间具有相似之处。一个多世纪后,Salk研究所的科学家们发现了这种相似之处的原因:人类基底细胞样乳腺癌细胞与胚胎乳腺干细胞具有相同的特征,后者是哺乳动物乳腺中所有细胞类型的祖细胞。

Salk研究所的一个研究小组发现了一个主开关,它可以控制肿瘤细胞的动态行为,从而使一些侵袭性癌症难以治疗。Sox10基因直接控制了大部分难以治疗的三阴性乳腺癌的生长和侵袭。

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最近,由Geoffrey
Wahl教授领导的Salk实验室发现,侵袭性乳腺癌恢复到胎儿乳房组织中发现的一种灵活的早期状态。这种细胞重编程可能是癌症形成新细胞类型,进化耐药性和转移到体内其他部位的能力的关键。这项新工作记录了Sox10在这一过程中的作用,该文章在癌症细胞杂志上发表2018年8月30日,这是研究人员对癌症认识的一个重要里程碑,可以为诊断和治疗侵袭性乳腺癌以及其他类型的难治性癌症开辟新的途径。

Pictured is mammary tissue of a developing mouse embryo at day 18, with
cells that express both luminal protein and basal protein . Cells in
breast cancer often show this embryonic characteristic of expressing
both proteins.Credit: Salk Institute

使三阴性乳腺癌如此难以治疗的两件事是它们的异质性 –
它们在一个肿瘤中有许多不同的细胞类型 –
以及它们在新区域移动和定植的能力,转移的过程,Wahl说。
,丹尼尔和马丁娜刘易斯主席的持有人和工作的高级作者。你可以称之为精准医学中的不精确,因为我们可能针对一种类型的细胞,但是肿瘤内的其他细胞可以变为耐药,类似于变色龙如何改变颜色以逃避掠食者。

这一结论发表在2018年8月7日的《Cell Reports》杂志上,题为“Single-Cell
Transcriptomes Distinguish Stem Cell State Changes and Lineage
Specification Programs in Early Mammary Gland Development”。

为了从单个细胞发育成完整的生物体,如小鼠或人类,胚胎和胎儿细胞具有快速分裂,在整个身体内移动并转变为多种不同细胞类型的能力

被称为可塑性的特性。但成人细胞会关闭这种可塑性,由于尚未完全了解的原因,这种可塑性会被重新唤醒并使细胞癌变。

胚胎会增加某些细胞以迅速启动关键的发育过程,从而产生新组织的生长,但当你的身体不再需要这种细胞时,这些细胞被关闭是非常重要的,Salk科学家克里斯托弗德拉维斯说。和论文的共同第一作者。在侵袭性乳腺癌中,我们发现调节这些强大的发育遗传程序的安全机制已经丢失,因此细胞可塑性的这些过程正在被重新激活,以驱动肿瘤发展并最终导致与该疾病相关的恶性肿瘤。

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在这项新研究中,Wahl实验室开始研究小鼠乳腺细胞DNA的哪些部分(在一个名为染色质的包装中紧密盘绕)进行解卷,以使特定基因更易于获取。这是该团队在开发过程中可能活跃的第一条线索。染色质分析显示,在胎儿细胞和乳腺肿瘤细胞亚群中,基因组的相同区域变得易于获取

已知称为Sox10的主基因调节因子与DNA结合以启动多种发育过程的区域。这似乎是一个基因法规吸烟枪。

在胎儿细胞中,塑料最多,我们看到Sox10的结合位点非常开放,与健康的成体细胞相比,健康的成体细胞大多不灵活,染色质非常封闭,Chi-Yeh
Chung说, Salk研究助理和该论文的共同第一作者。

接下来,研究小组表明Sox10实际上与开放区域的基因结合以激活它们,从而直接调节负责细胞类型,活动性和与乳腺癌进化和转移能力相关的其他特征的基因。具有高水平Sox10的乳腺癌细胞变得更加原始并具有移动能力。结果如此引人注目以至于团队用一种技术重复实验,以防止Sox10与这些基因结合。这一次,如果没有Sox10,那么已经编程转变为癌症的乳腺细胞现在都无法形成肿瘤。

当你谈论转移时,这样的结果是巨大的,Bianca Lundien
Kennedy说,她是两次乳腺癌幸存者和患者/研究倡导者,曾在Wahl实验室工作了七年。它彻底改变了研究领域,对于任何乳腺癌幸存者或患有癌症的人来说,这将是个人意义重大的事情。它确实会在家中发挥作用。

研究人员警告说,阻断Sox10的策略需要进一步开发,并且必须进行安全性测试,以确定它们是否会影响正常的细胞功能。然而,Sox10调节许多可能与侵袭性乳腺癌相关的基因的事实提供了将其中一种或多种作为开发转移性乳腺癌个性化疗法的基础的潜力。此外,该研究结果可以通过检查成人组织中通常仅由胎儿细胞产生的蛋白质来导致对乳腺癌和其他癌症的诊断测试。

“Durante很有先见之明,”该研究的资深作者Geoffrey
Wahl教授说,“他预见了胚胎细胞与恶性肿瘤细胞之间的联系,休眠的癌细胞可能会被“持续刺激”唤醒,我们现在将其视为炎症。我们可以利用工作中获得的见解来制定更好的诊断和治疗策略。”

例如,人类乳腺癌与早期胚胎乳腺干细胞有一些特殊的代谢特征,这可能作为治疗的目标。此外,在胚胎细胞中特异性表达的蛋白质也可以用于开发新的诊断试剂或免疫治疗工具。

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A quote from Italian surgeon Francesco Durante, who in 1874 was struck
by the similarities between cells in the most malignant cancers and the
embryonic cells of the organ in which the cancer originated.Credit: Salk
Institute

癌症被称为“发展的讽刺漫画”,为了他们自己的反常目的,重新演绎了胚胎干细胞状态的特征。Wahl和他的研究小组,连同犹他大学Huntsman癌症研究所的研究员Benjamin
Spike,使用先进技术绘成基因图谱表达乳腺细胞从早期发育直到成年的过程。他们用这种“单细胞转录组图谱”比较人类乳腺癌中表达的基因,从而理解乳腺干细胞如何在早期发育过程中产生,以及如何转化为构成成熟腺体的两种不同类型的细胞。

“人们一直对肿瘤中罕见的细胞如何促进肿瘤生长和抵抗治疗具有浓厚的兴趣,”该论文的共同作者、犹他大学肿瘤科学助理教授Spike说,“但这些促肿瘤生长细胞的分子机制似乎被干细胞和祖细胞所吸收和破坏,且后者在发育过程中利用这些机制来构建正常组织。”我们的研究提供了一个基因图谱,可以测试它们作为治疗靶点的潜力。”

“这项研究显示了细胞能够进入干细胞的多样性方法,其特征是可塑性或发育的灵活性,”第一作者,Wahl实验室的助理研究员Rajshekhar
Giraddi补充道,“癌细胞可能通过多种策略获得可塑性。”

澳门新葡亰网站,这种发育的可塑性解释了单个肿瘤内的细胞彼此之间为何如此不同,并可能成为恶性癌细胞对大多数疗法产生耐药性的基础。通过对不同细胞状态遗传特征的了解,实验室目前正在开发新的方法来研究将成人细胞重新编辑到与癌症相关的状态。

“如果能弄清楚如何阻止癌细胞重新编辑,并使其在发育过程中变得具有可塑性(这种可塑性可能会阻碍治疗癌症的“灵丹妙药”的开发),那将是一件很好的事情。当然,癌症是适应性疾病,需要从多个方面攻击它们。”Wahl总结。

Back to the future—breast cancer reprises pathways found in fetal cells

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