英科学家发现使受损脊髓神经再生的酶

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英国科学家发现了一种名为软骨素酶的细菌酶,这种软骨素酶能消化脊髓受损组织中的分子,从而使部分神经纤维再生。


戴建武向《经济日报》记者展示其实验团队研发制作的神经再生胶原支架。记者佘惠敏摄

据英国广播公司2月17日报道,英国剑桥大学的一个研究小组的初步试验表明,这种软骨素酶能改善神经的可塑性,提高没有受损的神经纤维绕开受损部位并生成新连接的潜在能力。


第54例神经再生胶原支架治疗完全性脊髓损伤的手术正在武警后勤学院附属医院进行。记者佘惠敏摄

研究人员说,目前的研究显示,将软骨素酶与康复锻炼相结合,使受损脊髓神经再生的效果可能比使用任何单一方法都好,不过这一发现还有待临床试验检验。

◀ 患者刘某某在四肢联动康复器上做复健练习。记者佘惠敏摄

皮肤或肌肉里的神经纤维被截断或损伤后能再生,但脊髓和脑部中枢神经系统的神经纤维不能自我修复,因为它们被脊髓受损部位形成的疤痕组织封闭,从此与其他神经细胞失去联系,导致患者瘫痪或丧失感知能力。

如果一个人脊椎曾完全折断,脊髓曾完全损伤,那他毫无疑问会在损伤点部位以下完全瘫痪。像这样瘫痪的人能不能恢复到可以起床行走?

负责这项研究的詹姆斯:福西特说:“软骨素酶给我们带来两种希望:一是它能使部分神经纤维再生;二是它能使其他神经发挥那些不能修复的神经纤维的作用。结合康复锻炼,我们很有希望最终找到改善瘫痪者生存条件的治疗方法。”

这种完全性脊髓损伤导致的瘫痪,其修复一直是世界性难题,尚无有效治疗方法。但目前这一难题解决有望,出现了正在有效恢复中的急性完全性脊髓损伤者案例。实现这一奇迹的,是中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员戴建武的再生医学研究团队。

想听听这后面的科学故事吗?请看《经济日报》记者采写的报道。

正在出现的奇迹

6月16日,在位于天津的一家跟项目组合作的临床医院里,从湖北老家回来复查的刘新正在做康复练习,在支具的辅助下,他可以颤颤巍巍地站起,艰难地一步一挪走动。“我还有两个孩子呢,我希望自己可以完全康复。”这名90后青年充满期待地对记者说。

他是世界首例神经再生胶原支架治疗急性完全性脊髓损伤的临床研究病例。去年4月21日,刘新在天津某工地打工,因高空坠落致脊髓完全损伤,腰部以下感觉和运动功能完全丧失,次日即接受了这种全新的手术。

“他脊髓断了,脊髓完全缺损长达1厘米。”手术的主刀大夫汤锋武告诉记者,以往这种脊椎全断病例会损伤部位以下完全瘫痪无知觉、大小便失禁。但刘新手术后经过一年多康复,下肢肌力明显增强,髋关节活动功能大幅改善,右侧膝关节有部分活动功能,可在支具辅助下通过髋关节的活动行走,且能够准确感知到小便,生活自理能力显著提高。电生理检查表明,其脊髓损伤部位已有神经连接。

澳门新葡亰网站,同一家医院,另一间病房,24岁的任续躺在病床上,手指正在床前架着的一块平板电脑上滑动。他欣喜地告诉记者:“现在我的手可以玩pad,可以拿东西,可以自己吃饭。”去年9月,他因车祸导致颈椎完全骨折,脊髓缺损长达2厘米,颈部以下完全瘫痪。同是急性完全性脊髓损伤,同在受伤次日进行手术,任续同样创造了恢复的奇迹。经过近9个月的康复,目前他的上肢运动功能已经大幅改善。“如果按传统治疗方法,他这样的伤情,应该是颈部以下完全瘫痪,现在他的上肢功能恢复这么多,显著提高了他的自理能力。”汤锋武说。

创造奇迹的新手术方式,与传统手术方式的区别,就凝聚在一束短短的神经再生胶原支架材料上。手术时,大夫在伤者的脊髓缺损部位放置了这种滴有骨髓干细胞的白色智能生物材料。正是它的出现,引导了脊髓缺损部位的神经再生,让瘫痪病人出现了不同程度的功能恢复。

“美国曾经做过高分子材料支架治疗急性脊髓缺损的临床试验,这种高分子材料与生物材料不同,不能起到引导干细胞定向分化的作用。他们宣布其中有2例患者在受伤后一个月左右出现了功能恢复。但这并不是很有说服力,因为那可能是伤者的脊髓并未完全受损,有残留的部分神经。一般这种残留神经的功能反应,会在受伤后1-2个月出现,传统的治疗方式中并不缺乏这类案例。”戴建武说,刘新和任续都是完全性脊髓损伤者,且有神经连接的电生理反应均出现在受伤3个月甚至半年后,可以排除残留神经的干扰,确认为手术后再生的神经。他们瘫痪部位部分功能的恢复,说明这种新的脊髓再生治疗思路是正确的。

全新的修复策略

“脊髓损伤的修复是最具挑战性的世界医学难题,我国现有脊髓损伤患者超过200万人,每年新增脊髓损伤患者10万人左右。”戴建武研究员说,几年前,团队研究发现,中枢神经系统的损伤可以激活神经干细胞大量增殖并向损伤部位迁移,而脊髓损伤难以修复的原因,是损伤部位形成了对神经再生进行抑制的微环境,使得该部位神经干细胞主要分化为胶质细胞,形成瘢痕,极少分化为神经元。

针对这一现象,戴建武团队首先提出了在损伤部位放置生物支架的再生修复策略。在中科院“干细胞与再生医学研究”科技先导专项支持下,团队设计研发了基于胶原蛋白的神经再生支架。“放支架有三大作用,能抑制瘢痕形成,促进神经干细胞往神经元分化,并引导神经元细胞向正确的方向生长。”戴建武说。

戴建武打了个比方:生物支架相当于脚手架,将损伤部位改造成一个重建工地;滴在它上面的外源骨髓干细胞相当于土壤,提供了促进神经再生的微环境;真正再生出神经的是患者自体受伤后激活的大量神经干细胞,它们在支架的帮助下分化为神经元,再生出新的神经,同时分泌一种酶,降解掉这个生物支架。

这种全新的治疗策略此前已在大鼠和犬类动物实验中得到有效验证,从去年1月开始在数家合作医院进行临床研究。

最初的临床研究在陈旧性的完全性脊髓损伤者中进行,与急性损伤者不同,陈旧性损伤者的受损部位已经形成瘢痕,需要先利用电生理技术探测并手术清除会阻碍神经再生的瘢痕组织,再进行支架材料与干细胞移植的复合运用。这两种技术都是世界首次用于人体脊髓损伤修复手术。

急性损伤者只需放置支架不需清除瘢痕,手术较简单,效果也更好,这种类型的世界首例患者就是去年4月22日进行手术的刘新。

截至今年6月,这种全新治疗方式已为54例急性和陈旧性完全性脊髓损伤者做了手术,他们经过术后恢复期后,大多有不同程度恢复。陈旧性完全性脊髓损伤者也能出现神经恢复部分连接的电生理反应,但肢体功能的恢复远不如急性损伤者明显。戴建武表示,这是由于急性脊髓损伤有大量内源神经干细胞迁移到损伤部位,另外受伤者外周神经系统及肌肉运动系统功能尚未受损。而陈旧性损伤者的内源神经干细胞大量产生的时机已错过,再生出的神经较微弱,且外周神经系统和肌肉往往已经萎缩,功能较难恢复。

戴建武建议脊髓损伤者要尽快联系相关实验医院进行手术,“急性脊髓损伤受伤后10天以内,是很好的手术窗口,越早做手术恢复效果越好”。

据悉,除天津这家项目合作医院外,位于重庆的第三军医大学新桥医院今年也做过5例急性完全性脊髓损伤手术临床试验,患者正处于术后康复训练期。

为了确定试验的有效性,排除患者残留神经的干扰,截至今年6月,已做手术的54例患者均为完全性脊髓损伤者。而为了帮助患者抓住受伤后数天内的宝贵的再生修复机会,戴建武团队正计划近期加大急性脊髓损伤患者的再生医学修复的临床研究规模,开始设计针对急性部分性脊髓损伤患者的临床研究方案。

挑战最高的难度

“理论上,人体所有组织都可能再生。”戴建武说,作为一种未充分分化,尚不成熟的细胞,干细胞具有再生各种组织器官的潜在功能,被称为“万能细胞”,是再生医学的核心之一。未来,当再生医学技术高度发达以后,我们可以用干细胞在体外制造各种有功能的组织和器官,像汽车换零件一样,为人体更换器官。

但不同的人体组织再生难度有天壤之别。“皮肤与指甲的再生最容易,中枢神经系统的再生最难。”戴建武自豪地说,“脊髓属于中枢神经系统,我们所做的脊髓损伤修复试验,是在挑战最高难度”。

完全性脊髓损伤的修复是一个世界性难题,每一点进步都意义重大。目前国际临床注册的用于修复脊髓损伤的支架材料共5种,戴建武团队就占了4种,剩下那种是美国的纯高分子材料,不能引导干细胞定向分化。“刘新和任续只恢复了部分功能,将来有可能进行二次手术,让他们恢复更多功能。脊髓损伤再生修复之路无论多么漫长艰辛,我们都会继续努力,保持我国在脊髓损伤再生修复临床研究中的世界领先地位。”

这一点并非大话,而是有许多实际案例支撑。事实上,戴建武团队成功再生的人体组织,远不止中枢神经。

团队研发的再生胶原支架,是用胶原蛋白制成,它们做成不同形态的支架后,加入不同的生长因子,就成为推进各种组织器官再生修复的“脚手架”。

目前医疗市场上的干细胞疗法乱象丛生,很多都是利用干细胞再生能力强的概念,靠简单的干细胞注射来“包治百病”。戴建武认为这种治疗效果一般不会好:“干细胞是活性物质,会跑,仅靠注射,不改善伤损处的微环境,干细胞会跑走,不能分化成人体需要的细胞组织。即便有部分干细胞分化对路了,又缺乏引导、有瘢痕阻拦、难以长好。而我们有生物支架,我们根据不同组织的再生需要,设计不同材料,加入不同的生长因子,可以重建微环境,可以引导干细胞分化并走入正途。”

从2003年回国起,戴建武就一直在做这类胶原支架材料,让它与干细胞技术结合,引导组织再生。这些核心技术拥有国际专利。目前,戴建武团队在再生医学领域已有30多个专利,其中脊髓损伤有近10个。

研究团队与北京、天津、南京、重庆等地的临床医院合作,用这些新技术进行各种器官组织的再生修复试验。脑损伤再生、心肌再生、肝衰再生等动物试验都取得了明显的实验成果;子宫内膜修复再生材料已经令一些不孕妇女顺利产下婴儿,骨修复材料成功地治疗难以愈合的骨缺损,这两种成果都已被企业购买并转化为市场产品;团队最近还在与协和医院合作,进行喉部声带再生的临床研究。

让瘫痪的人起床行走,令盲者复明,令哑者出声……这些科幻电影中的场景,正在科学家们的努力下,一步步成为可以预期的现实图景。

“人体不同组织损伤后都会分泌生长因子,我们的胶原支架可与近10种生长因子结合,作为桥梁,更好地引导不同组织的再生。”戴建武说,“当所有人体组织都能成功再生的时候,人类健康地活到120岁就将是不远的事实”。

(原载于《经济日报》 2016-08-19 12版)

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