美国加州大学圣地亚哥分校研究人员开发出一种简单高效的方法,通过给人类多能干细胞“喂”腺苷,诱使其分化为成骨细胞,进而生成骨骼组织。实验表明,利用该方法生成的骨骼组织可很好地修复小鼠的颅骨缺陷,而不会发展出肿瘤或造成感染。

人诱导多能干细胞免疫原性呈差异性呈递
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科学家发现人诱导多能干细胞免疫原性呈差异性呈递

多能干细胞有能力变成任何类型的细胞,这一过程被称为分化。正因为多能干细胞的这个能力,利用其来修复或再生各种组织和器官被认为是一种非常有前途的治疗手段。但让多能干细胞分化成特定类型的功能细胞并不容易,需要很多的材料和复杂的步骤,昂贵且低效。此外,多能干细胞分化生成的组织或器官移植后容易生成畸胎瘤,也是一个需要解决的难题。

尽管小鼠诱导多能干细胞分化产物免疫原性的研究已经取得重要进展,然而由于缺乏合适的体内模型,人诱导多能干细胞分化产生的免疫原性仍未阐明(Zhaoetal,2011;Arakietal,2012;Almeidaetal,2014)。通过给免疫缺陷小鼠共移植人胚胎胸腺组织和CD34+细胞可以建立功能性免疫系统人源化小鼠。此人源化小鼠有多系人淋巴造血细胞的重建并具有功能性人免疫系统,可产生抗原特异性T细胞和抗体反应,包括产生T细胞依赖性抗体及介导移植排斥和抗病毒免疫反应(Tonomuraetal,2008;Rongetal,2014)。

此前,加州大学圣地亚哥分校研究人员对骨骼中的磷酸钙诱导多能干细胞分化为成骨细胞的机制进行了研究。他们发现,干细胞会利用磷酸钙来生产一种代谢分子ATP,随后这种分子会分解成腺苷,向干细胞发送分化为成骨细胞的信号。在此基础上,研究小组对腺苷是否能促进多能干细胞分化为成骨细胞进行了研究。

由中国科学院动物研究所、加州大学圣地亚哥分校、南方医科大学、斯克利普斯研究所及吉林大学等6家单位组成的国际联合攻关小组研究发现人诱导多能干细胞免疫原性呈差异性呈递。研究人员首先证实功能人源化小鼠可以有效地排斥同种异体人胚胎干细胞分化的细胞。随后,研究人员在批量建立该人源化小鼠的同时,将同一个人的成纤维细胞重编程为非整合的诱导多能干细胞,研究了其分化细胞的免疫原性。通过畸胎瘤模型首先鉴定出诱导多能干细胞分化的肌肉组织倾向于引起排斥反应,而视网膜色素上皮细胞不会引起排斥反应。随后体外分化人诱导多能干细胞获得肌肉及视网膜色素上皮细胞,并发现了同畸胎瘤模型中相一致的免疫原性。分子机制研究表明不同组织中抗原的差异性表达是引起这一免疫原性区别的根本原因。

结果表明,只要向多能干细胞的生长培养基中添加腺苷,就能促进其分化过程,使其完美地分化为成骨细胞。与人体内的成骨细胞一样,这些干细胞生成的成骨细胞同样会生成有血管的骨骼组织。当把它们移植到有颅骨缺陷的小鼠体内后,这些成骨细胞可很好地修复小鼠的颅骨缺陷,形成的新骨组织内没有任何生成畸胎瘤的迹象,也没有造成感染。

该研究建立了人诱导多能干细胞分化组织免疫原性研究的范例,为其它人诱导多能干细胞分化组织的免疫原性研究及其临床开发奠定了基础。同时该研究亦从免疫学的角度支持人诱导多能干细胞分化的视网膜色素上皮细胞的临床实验。

这项发表在31日出版的《科学进展》杂志上的研究成果,不仅找到了一个制造人类成骨细胞的简单经济的方法,还将促进再生疗法的发展,帮助那些患有严重骨骼缺陷或遭受创伤性骨骼损伤的病人重塑骨骼。

这一研究成果于9月3日发表于国际学术期刊CellStemCell(doi:10.1016/j.stem.2015.07.021)。该研究得到了科技部重大科学研究计划、中科院战略性先导专项、国家自然科学基金和加州再生医学研究基金等的资助。

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